近日，Lung Cancer杂志上发表的一项研究指出，接受培美曲塞的患者有发生肾功能损害的风险。随着治疗时间延长，风险显著增加。由于以培美曲塞为基础的免疫化疗可延长患者的生存期，从而延长治疗时间，因此肾脏损害有可能成为一个更大的问题。 论文封面截图 该研究分析了359例接受过至少1个周期培美曲塞基础治疗的患者。21%的患者（74人）在治疗后出现临床相关的肾功能下降≥25%，其中同时使用顺铂的25人，卡铂35人。 有8.1%的患者因肾毒性停止治疗。研究者考虑充分水化和利尿可有效降低顺铂肾毒性，因此认为该研究中使用顺铂治疗与肾损害风险增加无关，而培美曲塞剂量累积(10周期培美曲塞基础治疗)被认为是主要疗效指标的危险因素[校正OR 5.66 (99.5%CI 1.73-18.54)]。
培美曲塞是一种结构上含有以吡咯嘧啶基团为核心的多靶点抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。对多种实体瘤如大肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌等有效。
以原药形式从尿路排泄，在给药后的24小时内，70%-90%的培美曲塞还原成原药的形式从尿中排出。培美曲塞总体清除率为91.8mL/min，对于肾功能正常的患者，体内半衰期为3.5小时；随着肾功能降低，清除率会降低，体内剂量会增加。
随着培美曲塞剂量的增加，曲线下面积（AUC）和最高血浆浓度(Cmax)会成比例增加。
国内虽少见肾功能损害的报道，但是本品主要通过尿以原药形式排出体外，因此有引起肾功能损害的可能。培美曲塞的药品说明书中关于肾功能不全患者用药推荐：由于培美曲塞缺乏该类人群的用药经验，不推荐肌酐清除率（CrCl）＜45ml/min的患者使用该药。
一项包括47位患者的Ⅰ期临床试验研究结果显示，随着入组患者肾功能水平的下降，培美曲塞在人体内的药时AUC、半衰期(t1/2)逐渐增加，血浆、尿中的清除率(CLp、CLr)逐渐下降。在该研究中，由于培美曲塞给药剂量按体表面积计算，为了校正该因素对CrCl的影响，研究者以1.73m2为标准进行了药动学参数的拟合。
在一项包括92位患者的Ⅱ期研究中，有1位患者接受培美曲塞600mg/m2(基线血清肌酐，1.1mg/dL)，在第8周期，第23天时出现了血清肌酐增加1.5mg/dL，停药后肌酐持续升高3个月以上。第二例予培美曲塞900mg/m2的患者，从第4周期开始肌酐清除率下降(＜45 mL/min)至研究结束，并在第10周期出现3级肾功能衰竭，停药13天后缓解。
Ⅲ期PARAMOUNT试验培美曲塞维持阶段治疗组中，1级肾毒性事件的发生率随着维持周期的增加而增加。提示患者的CrCl水平可能影响培美曲塞的血药浓度和AUC，使用时应权衡利弊，寻找化疗疗效和毒性这对矛盾体之间的合适剂量。
培美曲塞发生肾毒性的机制目前尚不明确，使用培美曲塞时应监测患者肾功能。当接受培美曲塞4周期以上的化疗患者中出现肾功能降低时，需考虑培美曲塞引起的进行性和累积性肾毒性。需根据抗肿瘤的疗效评价、患者对方案的耐受程度及肾功能下降程度等多个因素来决定是否维持原方案化疗或酌情减量化疗或停用药物。
参考文献：
de Rouw N, Boosman RJ, van de Bruinhorst H, et al. Cumulative pemetrexed dose increases the risk of nephrotoxicity. Lung Cancer. 2020;146:30-35. doi:10.1016/j.lungcan.2020.05.022